连发Nature、 ACS Catalysis，二价铑催化剂用量可低至0.0005 mol%！

沄森™2026-05-15

　　C-H functionalization　　近年来C-H官能化方法取得重大突破，但对于简单环己烷体系，尤其是电中性且结构对称的底物，实现精准选择仍然困难。既有策略如卡宾插入、氧化反应及自由基过程在一定程度上能够实现转化，但普遍存在区域

　　C-H functionalization

　　近年来C-H官能化方法取得重大突破，但对于简单环己烷体系，尤其是电中性且结构对称的底物，实现精准选择仍然困难。既有策略如卡宾插入、氧化反应及自由基过程在一定程度上能够实现转化，但普遍存在区域选择性和立体控制较差的问题。因此，通过催化剂本身调控反应位点，从而超越底物固有反应性的限制，被视为一种极具潜力的策略。

　　2018年，Huw M. L. Davies课题组基于手性二铑催化剂体系的发展，利用供体/受体卡宾插入反应，实现了对环己烷衍生物的高选择性去对称化。

　　条件筛选发现新开发的Rh2(S-TPPTTL)4催化剂表现出显著优势，不仅能够在多个潜在反应位点中精确控制反应位点，还能在单一步骤中构建多个立体中心，体现出优异的不对称诱导能力。

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　　在以叔丁基环己烷为模型底物时，尽管体系中存在多种可反应C-H键，该催化剂仍能高度选择性地在C3位发生插入反应，区域选择性超过50:1，对映选择性达到95%。进一步的底物范围研究表明，该催化体系对多种环烷烃及取代环己烷均具有良好适用性。不同取代基尺寸对反应结果产生显著影响：随着取代基体积增大，非对映选择性明显提升，显示出更强的去对称化效应。同时，反应对侧链C-H键表现出显著抑制，即使这些位点在空间上更易接近，也仅生成痕量副产物。此外，多种芳基重氮化合物均可作为卡宾前体参与反应，但其对位取代基的位阻会对对映选择性产生一定影响。

　　在更复杂体系中，二取代环己烷的反应进一步揭示了位阻与构象对反应选择性的影响。对于存在椅式构象互变的底物，反应通常在不同构象间同时进行，从而导致非对映选择性降低。对轴向与平伏C-H键反应性的比较表明，平伏位点具有显著优势，其反应速率可高出两个数量级以上。该选择性远高于以往报道的类似体系，体现出催化剂在空间识别方面的高度精细调控能力。扩展至稠环体系如十氢萘时，反应同样能够高效进行，进一步验证了该方法的普适性。

　　结构研究与理论计算能解释反应的高选择性。X射线晶体学分析显示，该催化剂具有由四个配体构成的“手性冠状”结构，多个苯基呈现协同倾斜排列，形成类似螺旋桨的整体手性环境。计算结果表明，这种配体取向在能量上更稳定，并在卡宾结合及底物进入过程中发挥关键作用。催化剂在反应过程中表现出显著的构型适应性，可根据卡宾和底物的接近方式发生结构调整，从而实现类似“诱导契合”的动态匹配。

　　对反应过渡态的分析进一步表明，位点选择性主要源于底物取代基与催化剂“口袋”之间的空间匹配关系。对于叔丁基环己烷，最有利的构型是使体积较大的取代基远离催化剂内部拥挤区域，从而引导特定平伏C-H键靠近活性卡宾中心，实现高度选择性的插入过程。这种精细的空间识别能力使催化剂能够区分原本等同的C-H键，从而实现真正意义上的去对称化。

　　Nature 2018, 564, 395.

　　2019年，Huw M. L. Davies课题组又利用二价铑Rh2(S-TPPTTL)4为催化剂，通过芳基重氮乙酸酯生成的供体/受体卡宾，实现有机硅烷sp3 C-H键的区域选择性与立体选择性官能化。

　　底物普适性研究表明，多种取代芳基重氮乙酸酯均可参与反应，包括含杂芳环（如吡啶、嘧啶和噻吩）的底物，均能保持较高对映选择性。对于硅杂环底物，尽管较大位阻的芳基可能降低收率，但整体反应表现出良好的普适性。X射线晶体学分析确认了产物的绝对构型。

　　在五元硅杂环体系中，Rh2(S-TPPTTL)4表现出显著优于其他催化剂的非对映选择性控制能力，同时保持高对映选择性。对比不同酯基发现，三氯乙酯在提高非对映选择性方面具有关键作用。该催化体系还可有效调控轴向与赤道C-H键的选择性官能化，在部分底物中实现超过20:1的非对映选择性，并保持优异的对映控制。

　　Org. Lett. 2019, 21, 4910.

　　Huw M. L. Davies课题组，2021年继续利用二价铑催化剂Rh2(S-TPPTTL)4解决邻位取代芳基重氮乙酸酯反应选择性差的问题。

　　底物拓展显示，在Rh2(S-TPPTTL)4/2-氯吡啶体系下，多种乙烯基杂环均可高效参与反应，生成环丙烷产物，普遍具有86->99% ee，体现出良好的底物兼容性。同时，以HFIP替代大量分子筛可维持高选择性并简化操作，使反应可在克级规模下进行且降低催化剂用量。

　　ChemRxiv, 2021, 10.26434/chemrxiv.14479593.v1.

　　2022年，Huw M. L. Davies课题组再次利用二价铑催化剂Rh2(R-TPPTTL)4催化芳基重氮乙酸酯与未活化烃类sp3 C-H键的官能化反应。通过原位动力学分析对反应进行考察，希望提升反应效率并实现超高催化剂周转数（TON）。

　　动力学与计算研究表明，该反应机理不同于环丙烷化反应：在C-H官能化过程中，卡宾插入步骤而非卡宾生成步骤为速率决定步骤。实验通过反应进程动力学分析（RPKA）证实，反应对烃底物和催化剂呈正级数，对重氮化合物呈零级数，符合Michaelis-Menten行为。这意味着提高C-H键捕获效率是提升整体反应速率的关键。

　　催化剂筛选显示，具有C4对称“碗状”结构的Rh2(R-TPPTTL)4表现最佳，可在短时间内实现高转化率与优异对映选择性（约95% ee）。相比之下，其他常用于环丙烷化的催化剂在该体系中表现不佳，说明催化剂结构对反应路径具有决定性影响。

　　基于动力学，对反应条件进行了优化。采用环烷烃作为溶剂可显著提高卡宾捕获效率，使催化剂用量降低一个数量级仍保持高活性。提高温度亦可加快反应速率。此外，引入带吸电子基团的芳基重氮乙酸酯能够增强卡宾亲电性，从而加速速率决定步骤；相反，给电子取代基则显著降低反应效率。

　　并且研究还发现添加少量N,N′-二环己基碳二亚胺（DCC）可显著提升催化性能。在极低催化剂用量（0.0005 mol%）下，加入DCC后反应可迅速完成，而无添加剂时反应几乎停滞。对比实验表明，DCC可抑制催化剂失活，并维持高周转数。DFT计算显示，DCC通过弱轴向配位与铑卡宾中间体相互作用，改变其电子结构并促进C-H插入，同时其位阻阻止形成副反应中的叶立德，从而区别于会导致催化剂中毒的配体（如吡啶）。