陈海泉教授团队：斯鲁利单抗4周期“减法”方案成功探索可切除肺鳞癌围术期治疗新路径

　　近日，由复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授牵头的Ⅱ期临床试验研究成果正式发表于《癌症免疫治疗杂志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer, JITC） [最新影响因子(IF)：10.6]。该研究首次在中国可切除Ⅱ-ⅢA期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）人群中，探索了总疗程仅4周期的斯鲁利单抗联合紫杉类（紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）加卡铂化疗简化围术期方案（术前2 3周期、术后1 2周期）的疗效与安全性，并分析了ctDNA作为疗效预测生物标志物的价值。研究结果显示，主要病理缓解（MPR）率达76.67%，病理完全缓解（pCR）率达50.00%，R0切除率高达96.55%。这一“高效、低毒、短程优选”的新策略，不仅为中国可切除鳞癌人群围术期治疗提供了重要的循证证据，也为未来临床实践提供了新启示。

　　值此重要成果发表之际，TopMD和《中国医学论坛报》特邀研究Leading PI、复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授深度解读研究数据，剖析临床意义与领域影响，以期为临床实践提供更多启示。

　　NCT05775796研究发表于《癌症免疫治疗杂志》见刊截图

　　研究者说

　　专家简历

　　陈海泉 教授

　　复旦大学附属肿瘤医院胸外科 主任医师

　　复旦大学胸部肿瘤研究所所长

　　复旦大学附属肿瘤医院胸部肿瘤多学科首席专家、肺癌中心主任

　　中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

　　中华医学会胸心血管外科学会食管疾病学组副组长

　　上海医学会胸外科分会主任委员

　　上海市抗癌协会肺癌专委会主任委员

　　美国胸外科学会(AATS)会员发展委员会委员、教育委员会委员

　　胸外科临床实践标准委员会委员

　　英国皇家外科学院院士 (FRCS)

　　2021年哈佛大学SCHUSTER DISTINGUISHED LECTURESHIP

　　2022年AATS GGO处理专家共识组主席

　　JTO CRR副主编、JCANCER RES CLIN副主编

　　JTHORAC CARDIOV SUR编委、ASO编委

　　访谈视频

　　突破瓶颈：聚焦鳞癌治疗困境，探索围术期“减法”新思路

　　Q1：由您主导的Ⅱ-ⅢA期可切除肺鳞癌的围术期免疫化疗研究正式发表于JITC，首次在中国可切除肺鳞癌人群中探索了总疗程仅4周期的简化围术期方案，结果令人振奋。首先，请您谈谈开展这项研究的背景与初衷？

　　陈海泉教授：当前，围术期治疗已进入化疗联合免疫治疗的新时代，但大部分临床研究主要集中在“三明治”疗法——即新辅助治疗结束后手术，术后再继续化疗联合免疫治疗，随后进入免疫维持阶段。这种长周期治疗模式带来了两方面的问题：其一，药物治疗的核心作用究竟来源于术前新辅助阶段还是辅助阶段，目前尚不明确；其二，长周期治疗对患者造成较重治疗负担的同时，将消耗大量医疗资源，且长期用药还将导致患者生活质量显著下降。因此，我们希望能够探索更优的治疗策略，在保证疗效的前提下适度“做减法”，找到实现治愈所需的最小治疗强度，这是我们开展这项研究的第一个初衷。

　　第二个重要考量在于，当前大多数针对可切除非小细胞肺癌的围术期临床研究均以整体人群为研究对象。相比治疗策略已日趋丰富且成熟的肺腺癌，肺鳞癌的治疗选择则十分有限，往往仅作为非小细胞肺癌整体人群的一部分被纳入围术期临床试验，其疗效数据主要来源于大群体的总体分析，缺乏针对该亚型的专门研究。因此，围绕肺鳞癌患者探索一种明确、高效且具有针对性的治疗策略，是我们开展这项研究的另一初衷。

　　科学设计：短程高效、外科优先，4周期方案兼顾疗效与安全

　　Q2：本研究4周期的“减法方案”（术前2-3周期+术后1-2周期），与传统长周期模式差异显著。这一设计是基于哪些临床与科学考量？

　　陈海泉教授：本研究的设计主要基于两方面的重要考量。首先是基于CheckMate-816研究的启示。该研究采用术前2-3周期的新辅助治疗，术后不再继续免疫辅助治疗，其最初的研究终点并非生存获益，而是关注治疗后主要病理缓解（MPR）和病理完全缓解（pCR）的比例。该研究很早就达到了预设的病理缓解终点，而令人欣喜的是，去年公布的长期生存数据显示，达到pCR的患者五年生存率超过95%。这表明，术前给予短期新辅助治疗后若能实现病理完全缓解，患者的长期生存同样十分理想。这为我们探索鳞癌患者能否通过类似策略获益提供了重要参考。

　　第二个考量因素是三明治疗法带来的手术可行性问题。综合分析6项大型临床研究的数据，我们发现约有15%~25%患者在接受术前治疗后最终未能接受手术——平均约20%的患者由于疾病进展、药物毒性导致无法耐受手术，甚至个别患者因病灶完全消失而不愿接受手术。对于可切除肺癌患者而言，直接手术的五年和十年生存率本身较为理想，如果术前治疗导致大量患者失去手术机会，其长期生存是否会因此受到影响，目前尚不清楚。因此，我们希望术前治疗既能带来更多获益，同时又不因药物治疗导致患者丧失手术机会。基于这一初衷，我们设计了术前2-3周期联合术后1-2周期、总疗程不超过4周期的简化围术期方案。

　　惊艳数据：pCR率达50%，R0切除率高达96.55%，展现高效低毒潜力

　　Q3：此次研究成果展现了4周期简化围术期方案的优异疗效和可控安全性，请您立足胸外科领域权威专家视角，对研究核心数据进行详细解读。

　　陈海泉教授：这是一项单臂、开放性Ⅱ期研究，病例数虽有限，但作为针对可切除肺鳞癌的积极探索，结果令人振奋。研究数据显示，pCR率达到50%，MPR率达到76.67%——接近77%，这在目前文献报道中处于同类研究的领先水平。

　　从可切除性来看，R0切除率高达96.55%，这意味着绝大多数患者都能够实现根治性切除。与此同时，治疗的安全性表现良好，≥3级治疗相关不良事件发生率仅为26.7%，且主要为可逆性血液学毒性。这说明，患者在接受短程治疗后不仅能耐受手术，而且术后恢复良好。虽然长期生存数据仍在随访中，但从现有随访观察来看，由于药物治疗周期显著缩短、药物相关不良反应影响降低，绝大部分患者生存状态良好，生活质量令人满意。

　　本土证据：填补中国人群数据空白，推动围术期实践升级

　　Q4：本研究全部入组中国患者，提供了本土化重要循证医学证据。您认为该结果对国内可切除肺鳞癌的临床实践具有怎样的独特价值和重要影响？

　　陈海泉教授：本研究全部入组患者均为中国人群，其基线特征、疾病分期、治疗耐受性及临床实践模式高度贴合我国真实世界场景，填补了国内可切除肺鳞癌围术期治疗领域高质量本土化数据的空白。从现有随访来看，尽管长期生存数据尚未成熟，但绝大多数患者生存良好，生活质量也较高。如果这一研究结果能在未来大样本研究中得到验证，将为我国外科可切除的肺鳞癌患者带来重要的治疗希望，并有望推动围术期实践从长周期模式向短程高效、外科友好、治愈导向的方向升级。

　　需要强调的是，围术期治疗目前仍是国际学术界的关注热点。在今年4月底5月初于芝加哥召开的美国胸外科学会（AATS）年会上，与会专家逐步形成了共识：接受新辅助免疫化疗或靶向治疗后，手术虽仍然可行，但手术的复杂性和围术期并发症风险较未治疗患者有所增加。因此，在探索围术期治疗新策略时，始终需要权衡疗效与外科安全性之间的平衡。

　　ctDNA精准预测：超越影像与PD-L1表达，推动围术期个体化治疗

　　Q5：本研究还发现ctDNA清除与pCR高度相关，且预测效能优于影像学及PD-L1表达。您认为这一发现对未来精准治疗的价值是什么？同时，要将该简化方案推向标准治疗，还需要做哪些研究探索？

　　陈海泉教授：在免疫治疗领域，研究者们一直在探索有效的疗效预测生物标志物——从肿瘤突变负荷（TMB）到PD-L1表达，其中PD-L1表达的相关性被认为是相对较好的。在本研究中，我们在鳞癌患者亚组中进行了一系列探索性分析，比较了不同生物标志物对pCR的预测能力，结果发现ctDNA清除率与pCR的相关性最佳，显著优于PD-L1表达。这一发现提示，ctDNA有望成为一种无创、动态且灵敏的疗效监测与预后预测工具。值得注意的是，我们采用了“肿瘤知情”ctDNA监测策略——即先获取患者的肿瘤活检组织进行测序，据此制定个体化检测panel，再在血液中追踪肿瘤来源的游离DNA。这一方法能够确保血液中检测到的ctDNA确实与患者的肿瘤相关，具有更高的特异性和灵敏度。尽管该方法目前仍存在时间成本和经济成本的问题，但若未来大样本研究证实其具有良好的预测价值，经济因素将不再成为主要障碍，规模化生产也将大幅缩短检测周期。

　　要将这一简化围术期方案推向标准治疗，未来仍需开展多项研究：第一，完成长期无事件生存（EFS）和总生存（OS）的成熟随访数据，最终确认生存获益；第二，启动大规模、前瞻性、随机对照的Ⅲ期研究，与标准长程方案进行头对头比较，提供更高级别的循证医学证据；第三，基于ctDNA/MRD构建精准治疗策略，筛选最优获益人群，实现围术期治疗从经验模式向精准个体化模式的升级。

　　目前，基于此项研究的积极提示，我们正在开展一项头对头比较CheckMate-816方案的前瞻性、随机、对照的Ⅱ期研究，期待未来更多研究结果公布，为可切除肺鳞癌患者提供一种更优的治疗选择，让更多中国患者受益。

　　研究速递︱斯鲁利单抗联合化疗简化围术期方案：可切除Ⅱ-ⅢA期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期研究

　　作为一项探索斯鲁利单抗联合紫杉类（紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）加卡铂化疗用于可切除Ⅱ-ⅢA期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）围术期治疗的Ⅱ期临床试验（NCT05775796），该研究旨在评估总疗程仅4周期的简化方案（术前2-3周期、术后1-2周期）的疗效与安全性，并分析ctDNA作为疗效预测生物标志物的价值。

　　研究共纳入30例患者。所有患者接受斯鲁利单抗（300mg固定剂量）联合紫杉醇（175mg/m ）或白蛋白结合型紫杉醇（260mg/m ）及卡铂（AUC=5）方案治疗，术前新辅助治疗2-3周期，随后行根治性手术，术后辅助治疗1-2周期，总围术期周期数不超过4周期。具体周期数依据影像学肿瘤反应、临床耐受性及研究者判断个体化调整。研究主要终点为MPR率，次要终点包括pCR率、R0切除率、客观缓解率（ORR）等（图1）。

　　图1. 研究设计

　　研究结果显示，中位随访13.6个月，全体入组患者（n=30）MPR率达76.67%（23/30，95% CI 57.72%-90.07%），pCR率达50.00%（15/30，95% CI 31.30%-68.70%）（图2）。手术转化率为96.67%（29/30），R0切除率高达96.55%（28/29），淋巴结清除平均数19.79枚，ORR达73.33%，未见疾病进展患者。

　　图2 .肿瘤缓解情况

　　生物标志物分析显示，ctDNA清除与pCR显著相关（p=0.004），预测pCR的敏感性为78.6%，特异性为76.9%，C index（0.776）优于RECIST影像学评估（0.655）和PD L1表达（0.667）。尤其值得注意的是，1例患者术后病理达到pCR但ctDNA持续阳性，6个月后出现脑转移，提示ctDNA可能比单纯病理评估更敏感地反映微小残留病灶。

　　安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为26.67%，以中性粒细胞减少（23.33%）等可逆性血液学毒性为主，不增加手术并发症风险，不影响系统性淋巴结清扫质量，表明该方案具有良好的外科友好性和临床可行性。

　　综上，斯鲁利单抗联合紫杉类和卡铂的4周期简化围术期方案在中国可切除Ⅱ-ⅢA期鳞状NSCLC患者中展现出高MPR率、高pCR率和高R0切除率，且安全性可控。此外，研究发现ctDNA清除与pCR显著相关，提示其有望成为有效的疗效预测标志物。该方案为国内可切除肺鳞癌围术期优化策略的探索提供了有价值的循证参考，为临床呈现了“高效、低毒、短程优选”的新思路。目前长期无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）数据尚未成熟，后续Ⅲ期研究将进一步验证其临床价值。