王梓贤教授谈MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗的探索与前景

　　2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于芝加哥拉开帷幕。本次大会上，艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706，以下简称“艾托组合抗体”）的多项临床研究成果集中公布。其中，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士团队的《QL1706用于可切除MSI-H/dMMR结肠癌患者的新辅助治疗：一项1b期临床试验结果》1入选壁报展示，该研究聚焦MSI-H/dMMR结肠癌围术期免疫治疗，致力于为该免疫敏感人群探索更为精准的新辅助路径。值此之际，《中国医学论坛报》特邀主中心研究者中山大学肿瘤防治中心王梓贤教授接受专访，围绕研究的核心立意、方案设计、关键数据及未来方向进行深度解读。

　　新辅助免疫治疗前移：

　　回应化疗不敏感困境的核心立意

　　MSI-H/dMMR结肠癌是具有明确分子学特征的结直肠癌亚型，其错配修复功能缺陷导致肿瘤突变负荷增高、免疫原性增强，因此在理论上对免疫检查点抑制剂更为敏感。然而，在可切除结肠癌的围术期治疗中，传统模式仍以手术为基石，部分中高危患者术后辅以氟尿嘧啶类化疗。MSI-H/dMMR结肠癌对传统化疗的敏感性有限，单纯依赖化疗改善预后的空间受限。该临床困境，促使研究团队将目光投向免疫治疗的前移。

　　王梓贤教授表示，团队开展该研究的核心出发点，是希望在肿瘤尚未切除、抗原负荷相对完整、机体免疫系统仍能充分识别肿瘤抗原的时机，尽早激活抗肿瘤免疫反应，从而提高病理缓解程度，降低术后复发风险。该思路已获前期研究数据有力支撑：NICHE系列研究2-4与Neoshot研究5均证实，新辅助治疗阶段采用“PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂”双免疫联合方案，可为MSI-H/dMMR局部进展期结肠癌患者带来较高病理完全缓解（pCR）率。在此基础上，本研究选用的试验药物QL1706（艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液）是新型双重免疫检查点抑制剂，包含由单一细胞株产生的抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体两种组分。团队希望通过“组合抗体”，在保持给药便利性和整体可管理性的同时，实现双免疫检查点抑制的协同效应。

　　据此，该Ⅰb期研究的核心立意可凝练为三个层面：其一，针对MSI-H/dMMR结肠癌这一免疫敏感但传统化疗获益有限的人群，开辟更为精准的新辅助治疗路径；其二，验证艾托组合抗体双免疫新辅助治疗方案能否达成较高pCR率；其三，为后续随机、对照Ⅲ期研究以及未来临床实践提供前瞻性依据。

　　锁定高危可切除人群：

　　方案设计逻辑与实践优势

　　在研究人群的选择方面，团队从生物学机制与临床需求两个维度展开评估。一方面，MSI-H/dMMR肿瘤因错配修复缺陷而积累大量基因突变，产生丰富新抗原，容易被免疫系统识别，构成免疫治疗前移的坚实理论基础。另一方面，可切除MSI-H/dMMR结肠癌多数患者属局部进展期或影像学高危人群，术后仍面临不可忽视的复发风险，而传统化疗在该亚型中疗效有限，临床亟需既提升疗效又不显著增加手术风险的治疗策略。NICHE系列研究及Neoshot研究的积极数据已为开展本研究提供重要循证依据。

　　基于上述考量，本研究纳入了既往未经治疗、ECOG体能状态评分为0–1分、可接受根治性切除的MSI-H/dMMR原发结肠腺癌患者，临床分期集中于Ⅱb至Ⅲ期。该设计可聚焦真正存在围术期治疗优化需求群体，同时便于准确评估新辅助免疫治疗对病理缓解及手术可行性的影响。

　　在方案细节上，研究设计呈现出多项值得关注的特色：

　　与新辅助短程双免治疗模式不同，本研究采用艾托组合抗体按5 mg/kg、每3周一次给药，计划完成4个周期新辅助治疗，并于末次给药后4–6周行根治性手术。该设计可在给予免疫治疗充分起效时间的同时，尽量避免过长窗口影响手术时机。

　　研究终点的设置亦与临床问题高度匹配。Ⅰb研究期以pCR作为主要终点，同时关注主要病理缓解（MPR）率、T/N分期降期率、R0切除率和安全性。pCR和MPR能够较早反映肿瘤对治疗的深度应答，而R0切除率及手术相关安全性则直接关乎该治疗模式向临床转化的可行性。

　　此外，艾托组合抗体在围术期场景具有实际优势，可实现单药调节PD-1和CTLA-4双通路节，带来给药流程简化、依从性提升和临床管理路径更清晰的实际优势。该优势有待在更大样本、随机对照研究中进一步验证。

　　最后，研究为术后治疗保留了临床决策空间。术后辅助治疗由研究者根据病理缓解情况、患者恢复状态及整体风险评估综合决策，贴近真实世界的围术期全程管理思路。

　　pCR率达88.2%：

　　深度缓解与安全性双优的积极信号

　　疗效数据无疑是最受关注的焦点。研究共入组43例患者，截至2025年10月15日，已有34 例患者到达预定手术节点。该部分患者均按试验方案完成根治性手术，纳入疗效分析数据集。结果显示，艾托组合抗体新辅助治疗后pCR率高达88.2%（30/34），MPR率达91.2%；所有接受手术并纳入疗效分析的患者均实现R0切除。尤为值得关注的是，在影像学高危患者（T4或N2）中，pCR率依然达到86.4%。

　　这组数据释放出三重积极信号：

　　首先，进一步夯实了MSI-H/dMMR结肠癌对免疫新辅助治疗高度敏感的证据基础，即便在复发风险更高的T4或N2亚组中也观察到深度缓解，对未来优化高危局部进展期结肠癌的围术期策略具有重要参考价值。

　　其次，较高的T/N降期率与100%的R0切除率表明，艾托组合抗体新辅助治疗不仅没有削弱手术根治机会，反而可通过显著肿瘤退缩为外科操作创造更有利的条件，验证了该方案在当前队列中的良好可行性。

　　再者，优异的病理缓解数据也为未来探索术后治疗降阶梯、减少化疗暴露乃至更个体化的围术期管理策略提供初步依据，当然，该方向仍需更长随访时间和更高级别生存数据加以佐证。

　　安全性方面，该方案总体安全性可管理。43例患者中，3级及以上TRAE发生率仅4.7%。值得强调的是，研究未观察到治疗相关死亡，也未发生因TRAE导致的手术延迟或取消。2例患者发生3级及以上免疫相关不良事件（irAEs），分别为3级急性肾损伤和4级超敏反应，最终均控制并恢复。

　　安全性表现良好得益于艾托组合抗体中抗CTLA-4单抗组分，其Fc段经过改造，消除半衰期缩短、暴露量减少，从而降低irAEs风险，呈现低免疫毒性特征。作为双免疫检查点抑制策略，临床上仍须对皮疹、发热、甲状腺功能异常、肾功能异常、胰酶升高及超敏反应等事件进行规范监测与及时处理。然而，Ⅰb期研究样本量有限，当前数据可传递疗效信号与可行性，有待后续Ⅲ期研究进一步确证。

　　迈向Ⅲ期验证：

　　构筑精准免疫新格局

　　基于Ⅰb期研究的积极信号，QL1706-307研究的Ⅲ期试验正有序推进。Ⅰb期研究已为剂量、疗程、围手术期安全性和病理缓解提供基础证据，Ⅲ期研究将在更大样本量和严格对照条件下，重点验证该治疗模式能否真正转化为长期生存获益，评价维度包括无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）、复发模式、总生存期（OS）以及术后治疗需求等远期指标。

　　若Ⅲ期研究结果进一步证实其疗效与安全性，艾托组合抗体有望成为MSI-H/dMMR局部进展期可切除结肠癌围术期治疗的重要选择之一。其潜在价值体现在多重维度：提升病理缓解率、降低复发风险；减少部分患者对传统化疗的依赖；通过术前治疗实现精准风险分层；以及为术后辅助治疗个体化调整提供决策依据。

　　同时，艾托组合抗体具有给药便利、管理路径清晰的特点，对于需要多学科紧密协作的结肠癌围术期治疗而言，方案的简洁性与可管理性将有力推动其在真实世界中的落地。免疫治疗前移对多学科协作提出更高要求，包括精准术前分期、dMMR/MSI-H状态可靠确认、治疗期间安全性监测、最佳手术时机的把握以及术后辅助策略的制定，均需内科、外科、影像、病理、内镜及护理团队的高效协同。

　　王梓贤教授表示，MSI-H/dMMR结肠癌或可成为结肠癌精准围术期治疗最先发生格局改变的领域之一。团队期待通过QL1706-307及相关研究，进一步厘清双免疫检查点抑制在该人群中的最佳疗程、最佳手术时机以及术后长期管理策略。同时，QL1706-307研究还前瞻性设计了转化研究模块，旨在探索疗效与安全性的预测标志物，旨在帮助临床更精准地识别哪些患者能从强化治疗中获益、哪些患者有机会安全地进行治疗减量，并为进一步探索联合增效新靶点奠定基础。

　　以免疫前移之策，拓围术期精准之路；以双靶协同之力，筑结肠癌治愈之基。徐瑞华院士团队的研究，凭借艾托组合抗体新辅助治疗MSI-H/dMMR可切除结肠癌所取得的亮眼数据和总体可控的安全性，为该类患者围术期免疫治疗策略提供了有力的循证依据。随着Ⅲ期研究的深入开展，该方案有望重塑MSI-H/dMMR结肠癌的围术期治疗格局，推动临床实践从传统的“一刀切”化疗模式，稳步迈向基于分子分型与深度缓解的精准免疫管理新时代。