叶定伟教授、瞿元元教授：从FRUSICA-2事后分析，看呋喹替尼联合信迪利单抗在不同肿瘤负荷中的疗效表现

　　肾细胞癌（RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤。近年来，血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）的靶向治疗策略已成为晚期RCC系统治疗中不可或缺的关键组成部分。呋喹替尼作为我国原研的高选择性VEGFR-1/2/3抑制剂，其与信迪利单抗联合用于晚期RCC的二线治疗，已显示出了良好的肿瘤缓解和生存获益。本次2026 ASCO会议上，FRUSICA-2研究进一步公布了呋喹替尼联合信迪利单抗在不同肿瘤负荷RCC患者中的事后亚组分析结果。本报特邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授与复旦大学附属肿瘤医院瞿元元教授，围绕本次研究成果展开访谈，现将精要总结如下。

　　专家简介

　　叶定伟 教授

　　复旦大学附属肿瘤医院

　　复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家

　　上海市泌尿肿瘤研究所所长

　　复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

　　中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员

　　中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员

　　中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员

　　中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长、CPCC主任委员

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员

　　中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员

　　中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事

　　NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员

　　晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员

　　上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员

　　上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长

　　亚太前列腺学会（APPS）前任主席

　　亚太冷冻外科学会副会长等

　　瞿元元 教授

　　复旦大学附属肿瘤医院

　　泌尿外科副主任医师、博士研究生导师

　　肾脏肿瘤亚专科带组医生

　　主持国家及省部级科研项目10项

　　入选国家级青年人才、上海市“医苑新星”杰青人才、上海市科技“启明星”（A类）人才、上海市扬帆人才、上海市“医苑新星”青年医师培养计划、上海市浦东新区“明珠计划”菁英人才等人才计划；

　　主持国自然3项、上海市科委医学创新研究专项等

　　以第一作者或通讯作者（含共同）在J Hematol Oncol、Nat Biomed Eng、Cell Rep Med、Nat Commun（4篇）、Clin Cancer Res、Cancer Res、J Immunother Cancer等国际权威期刊发表SCI论文60余篇，其中IF>10的SCI论文15篇。

　　01

　　从2025 ESMO首次公布主要终点，到同年ESMO Asia报告了呋喹替尼的单药数据，再到今年ASCO发布的事后亚组分析结果。作为研究负责人，能否请您梳理FRUSICA-2研究逐步推进的过程？

　　叶定伟教授

　　FRUSICA-2研究共分为两个部分，第一部分随机对照Ⅲ期研究的主要终点显示[1]，呋喹替尼联合信迪利单抗（F+S）二线治疗晚期RCC患者的中位无进展生存期（mPFS）达到了22.2个月，显著优于阿昔替尼/依维莫司（A/E）单药治疗组的6.9个月（HR 0.373，P<0.0001），确立了呋喹替尼和信迪利单抗的靶免联合方案对于晚期RCC患者整体的良好疗效及安全性。第二部分的单药析因队列则显示[2]，呋喹替尼单药治疗晚期RCC患者的客观缓解率（ORR）为35.5%，mPFS达11.07个月，进一步明确了联合方案中呋喹替尼药物的独立治疗价值。

　　在晚期RCC全人群层面验证了联合方案及呋喹替尼单药疗效的基础上，考虑到临床医生在实际决策时，常需面对不同肿瘤负荷的患者。然而，回顾既往RCC二线标准治疗方案的研究结果，多数研究缺乏全面细致的按肿瘤负荷分层报告的疗效数据[3-5]。本次FRUSICA-2研究的事后亚组分析检验了呋喹替尼联合信迪利单抗在不同肿瘤负荷的RCC患者中能保持一致的疗效优势。

　　由此，FRUSICA-2研究从确认总体疗效，到验证单药贡献，再到分层覆盖的亚组分析，期望通过构建上述多维度证据，为临床不同场景下的决策提供逐级细化的参考依据。

　　02

　　本次事后分析为何聚焦于不同病灶数量的患者群体？研究具体采用了怎样的分层方法？

　　瞿元元教授

　　多转移灶（≥3个）是增加RCC患者全因死亡率和癌症特异性死亡率的独立风险因子，该患者群体往往面临更快的疾病进展和更差的生存预后，是临床治疗的难点[6-7]。研究显示，相较于仅有肺/骨转移的RCC患者，多器官转移患者的免疫治疗总体反应率明显下降（P＜0.001），2年生存（OS）率仅23%[8]。因此，依据患者病灶数量分层分析疗效，为不同肿瘤负荷——尤其是多转移灶患者探寻治疗优解具有重要的临床意义，也正是本次事后分析的出发点。

　　FRUSICA-2研究，共纳入234例既往一线VEGFR-TKI治疗进展或不耐受的局部晚期或转移性RCC患者，随机分配至靶免联合治疗组或对照组，联合治疗组接受呋喹替尼（5 mg，每日一次，口服，服药2周停药1周）联合信迪利单抗（200 mg，静脉注射，每3周一次），3周为一个治疗周期。对照组则接受研究者选择的阿昔替尼或依维莫司单药治疗（图1）。

　　将患者分别按基线靶病灶（TL）数量（1个、2个、3个、≥4个）和基线转移部位（MET）数量（1个、2个、≥3个）进行亚组分层，分别分析联合治疗组对比对照组在各亚组中的mPFS和ORR。

　　结果显示，在晚期RCC的二线治疗中，无论基线靶病灶数量或转移部位数量如何，靶免联合治疗组相较于对照组在PFS和ORR方面均显示出更优的疗效。

　　图1 FRUSICA-2研究设计图

　　03

　　本次研究中，患者基线的肿瘤负荷情况如何？请您解读核心研究结果。

　　瞿元元教授

　　从基线看，联合治疗组共有117例（98.3%）患者存在转移病灶，对照组中则有110例（95.7%）。其中，联合治疗组中≥3 METs的患者数量为49例（41.2%），高于对照组的39例（33.9%），提示呋喹替尼联合信迪利单抗治疗组患者的基线肿瘤负荷相对更重。

　　截至2025年2月7日，mPFS随访时间为16.6个月。按不同TLs的分组结果显示，联合治疗组在1、2、3及≥4 TLs亚组中的mPFS分别达到了24.9个月、22.2个月、15.3个月及13.8个月，相较于对照组的4.2个月至8.3个月更长（图2）。

　　按不同METs的分组结果显示，在＜3 METs的亚组中，联合治疗组的mPFS在22.2个月至24.9个月，对照组均为8.3个月。在≥3 METs亚组中，联合治疗组的mPFS尚未达到，对照组则仅4.2个月，HR为0.31（95%CI，0.18~0.55）。

　　总体而言，联合治疗组在所有亚组中均保持了相较于对照组的疗效优势，HR范围在0.28至0.50，提示呋喹替尼联合信迪利单抗对于不同病灶数量的RCC患者均有稳定的长期疾病控制疗效。

　　图2 按BIRC评估的PFS的Kaplan-Meier曲线图（按TL数量分亚组）

　　图3 按BIRC评估的PFS的Kaplan-Meier曲线图（按MET数量分亚组）

　　同时，联合治疗组在各亚组中的ORR获益趋势一致且稳定，相较于对照组均有明显提升，OR范围为2.46至7.22（图4、图5），提示呋喹替尼联合信迪利单抗的治疗方案在不同肿瘤负荷情况下均能实现肿瘤缓解。

　　图4 不同TL亚组的ORR比较

　　图5 不同MET亚组的ORR比较

　　04

　　基于FRUSICA-2研究从RCC全人群到亚组、从联合到单药的整体证据，您如何看待呋喹替尼在晚期RCC二线治疗中的应用前景？

　　叶定伟教授

　　FRUSICA-2一系列的研究成果从不同维度展现了呋喹替尼在晚期RCC患者中的应用价值。

　　从临床决策的角度看，呋喹替尼联合信迪利单抗方案可为RCC全人群提供良好的肿瘤缓解与长期的疾病控制，且疗效不受患者基线肿瘤负荷的影响；呋喹替尼单药则为不适合联合治疗的患者保留了治疗选择。从证据适用性角度来看，FRUSICA-2研究全程基于中国患者群体，其结果更适合用于指导本土实践。

　　目前，呋喹替尼已获批联合信迪利单抗注射液用于既往接受VEGFR-TKI治疗失败且一线未接受程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂的局部晚期或转移性RCC患者。随着该适应证的获批，FRUSICA-2研究的循证成果有望切实转化为临床可及的治疗方案，并助力推动中国晚期RCC二线治疗格局的进一步优化。