涂海燕教授：破局HER2变异晚期肺癌——从临床痛点看精准诊疗新进展

　　人表皮生长因子受体2（HER2）变异作为非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因，涵盖突变、扩增、过表达三种形式[1]。尽管其在NSCLC中的发生率并非最高，但基于我国庞大的肺癌患者基数，HER2变异人群的绝对数量不容忽视。长期以来，这一群体面临多重困境：检测意识不足导致患者“漏检漏诊”、传统治疗方案疗效有限导致“有靶难治”、脑转移高发带来“预后不佳”、药物可及性差造成“望药兴叹”等等。随着新型抗HER2药物的陆续问世，尤其是抗体偶联药物（ADC）的突破性进展，HER2变异肺癌的诊疗格局正在被重新定义。

　　为此，《中国医学论坛报》特邀广东省人民医院涂海燕教授，从临床核心痛点出发，系统梳理HER2变异晚期肺癌的诊疗现状与突破进展，为临床实践提供参考。

　　专家简历

　　涂海燕 教授

　　广东省人民医院

　　肿瘤学博士，主任医师，硕士生导师

　　广东省人民医院肿瘤医院肺内三科主任

　　美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心访问学者

　　CSCO小细胞肺癌专委会常委

　　广东省医疗行业协会肺部肿瘤管理分会主任委员

　　广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员

　　广东省医师协会肿瘤重症分会副主任委员

　　广东省临床医学会真实世界研究专委会副主任委员

　　广东省临床医学学会肿瘤支持与康复治疗专业委员会副主任委员

　　广州抗癌协会肺癌专委会副主任委员

　　擅长领域：以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌精准治疗，新药临床试验，HER2阳性肺癌

　　治疗瓶颈与突破——从“有靶难治”到“精准可选”

　　临床痛点一：传统治疗疗效有限，HER2突变患者长期“有靶无药”

　　HER2突变作为NSCLC的明确驱动基因，长期以来却缺乏有效的精准靶向治疗。在ADC药物问世前，这部分患者的治疗选择十分有限，临床困境主要体现在以下几个方面：

　　化疗的疗效瓶颈：以培美曲塞为基础的化疗方案在HER2突变晚期NSCLC二线治疗中的客观缓解率（ORR）仅约30%，中位无进展生存期（PFS）约6个月，疗效获益存在瓶颈[2]。

　　免疫治疗获益不明确：HER2突变NSCLC具有独特的肿瘤免疫微环境特征，研究显示其常表现为程序性死亡受体配体1（PD-L1）低表达、肿瘤突变负荷（TMB）较低，呈现出“冷肿瘤”的免疫表型[3-4]。因此，免疫检查点抑制剂单药或联合化疗在HER2突变人群中获益并不明确，疗效难以实现进一步突破。

　　泛HER-TKI的临床局限性：早期非选择性TKI虽有一定活性，但因对野生型EGFR的抑制作用，腹泻、皮疹等剂量限制性毒性发生率较高，临床应用较为受限[5]。

　　这一困境直到ADC药物的出现才得以根本性改变。

　　临床痛点二：脑转移高发，缺乏有效的颅内控制手段

　　HER2突变NSCLC具有较高的脑转移发生率，严重影响患者预后和生活质量。研究显示，HER-2突变患者确诊时或治疗过程中发生脑转移的比例可达25%-40%，显著高于其他驱动基因突变人群[6]。脑转移一旦发生，往往导致神经功能障碍、生活质量下降，成为制约患者长期生存的重要因素。

　　传统药物因难以有效穿透血脑屏障，对颅内病灶的控制能力十分有限，脑转移患者常面临“全身有效、颅内进展”的临床窘境。在ADC药物问世前，这部分患者主要依赖局部治疗（如全脑放疗、立体定向放疗），但局部治疗无法控制颅内微转移灶的进展，且可能带来神经认知功能损伤，成为临床治疗中的“硬骨头”。

　　临床痛点三：HER2过表达/扩增人群长期被忽视

　　相较于HER2突变，HER2过表达和扩增人群受到的临床关注更少。然而，这两类人群在NSCLC中的发生率更高——HER-2扩增约占2%-20%，HER-2过表达约占6%-35%，临床需求不容忽视[1]。

　　值得注意的是，HER2扩增既可原发存在，也可作为EGFR-TKI耐药机制之一继发出现。研究显示，在EGFR-TKI耐药人群中，HER-2扩增的发生率约10%-15%[7]。这一群体的治疗选择同样极为有限，长期以来处于“有靶无药”的状态，亟需有效的治疗策略。

　　治疗突破：ADC引领HER2变异治疗新时代

　　近年来，ADC药物的问世彻底改变了HER2变异NSCLC的治疗格局，其可通过高亲和力抗体将细胞毒载荷靶向递送至肿瘤细胞，实现“精准打击”的同时减少全身暴露，其独特的“旁观者杀伤效应”更能有效克服肿瘤异质性。

　　德曲妥珠单抗（T-DXd）：基于Destiny-Lung系列研究成果[8-9]，T-DXd已在HER2突变和HER2过表达晚期肺癌领域相继获批适应症，为HER2变异晚期肺癌临床实践提供治疗新选择。

　　瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）：作为中国首个自主研发的HER2 ADC，基于HORIZON-Lung研究的优异数据[10-12]获批用于HER2突变晚期NSCLC治疗，为国内患者提供了重要的本土化选择。HORIZON-Lung研究是一项多中心、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期临床试验，共纳入94例既往经治的HER-2突变晚期NSCLC患者，其中25.5%存在基线脑转移，23.4%既往接受过HER-2 TKI治疗，入组人群具有较好的代表性。瑞康曲妥珠单抗的核心优势体现在以下几个方面：

　　高效缓解与持久控制：HORIZON-Lung研究最新数据显示，中位随访14.2个月时，瑞康曲妥珠单抗由独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）高达74.5%，疾病控制率（DCR）达98.9%，中位无进展生存期（PFS）达11.5个月，12个月PFS率为48.6%。值得一提的是，其中位至缓解时间（TTR）仅1.4个月，中位靶病灶退缩率达54%，充分体现了“快速起效、深度缓解、持久控制”的临床特点。同时，瑞康曲妥珠单抗已初步展现出令人鼓舞的长期生存获益趋势，12个月总生存（OS）率达88.2%。

　　特殊人群一致获益：针对HER2突变NSCLC的两大临床难题——脑转移高发和TKI耐药，瑞康曲妥珠单抗展现出亮眼的疗效优势。在基线伴脑转移患者中，ORR高达87.5%，中位PFS达11.3个月，提示其具有良好的颅内抗肿瘤活性，有望破解HER2突变晚期肺癌脑转移治疗困局。而对于既往接受过HER2 TKI治疗的患者，ORR仍达81.8%，中位PFS为9.7个月，展现了克服继发耐药的可观潜力，可为TKI治疗失败后的患者带来高效的后线选择。

　　安全耐受与医保可及：安全性方面，瑞康曲妥珠单抗临床总体安全可控，其≥3级间质性肺病（ILD）发生率仅1.1%，治疗相关不良事件导致的停药率则低至2.1%。更值得关注的是，瑞康曲妥珠单抗现已正式纳入国家医保目录，成为HER2突变晚期肺癌领域首个且目前唯一纳入医保的靶向治疗药物，从获批到入保仅历时7个月，大幅降低患者经济负担，让“高效低毒”的治疗方案真正惠及更多中国家庭。

　　此外，瑞康曲妥珠单抗在HER-2过表达/扩增型肺癌患者中的探索也在积极推进，未来有望为这一更广泛的人群带来新的治疗选择。

　　其他在研ADC：多款国产HER2 ADC已进入临床阶段，初步数据显示良好潜力，未来治疗选择亦将进一步丰富。

　　治疗新选择：高选择性TKI的临床价值

　　除ADC外，新型高选择性HER2 TKI的出现也为HER2突变患者提供了治疗新方向[13-14]。这类药物可精准靶向HER2，并保留野生型EGFR功能，且口服剂型给药便利，具有良好的临床应用潜力。

　　检测困境与破局——从“应检未检”到“精准识别”

　　临床痛点四：检测意识不足，HER2变异患者“被遗漏”

　　尽管国内外指南[15-16]已将HER2突变列为NSCLC常规检测靶点，但真实世界中，HER2变异的检测普及率仍有待提升。检测不足导致大量HER2突变患者未被识别，错失精准治疗机会。同时，HER2变异的三种形式需要不同的检测方法，临床实践中常存在检测路径不清、结果判读困难等问题：

　　HER2突变：优先推荐采用二代测序（NGS）技术，可全面覆盖异质性高、类型多样的突变位点[1]。对于无法获取足量组织样本的患者，可考虑将液体活检作为备选，但需注意其假阴性率，阴性结果患者建议尽可能进行再次组织样本检测[15]。

　　HER2扩增：推荐采用荧光原位杂交（FISH）作为标准检测方法，可参考乳腺癌判读标准[1]。需注意的是，HER2扩增既可原发存在，也可作为EGFR-TKI耐药机制继发出现，在疾病进展时检测具有重要意义。

　　HER2过表达：推荐采用免疫组织化学（IHC）检测，目前NSCLC领域尚无独立判定标准，可参考胃癌判读标准（IHC 3+定义为阳性，即≥10%癌细胞呈现强烈、完整膜染色）[1]。未来针对NSCLC患者的HER2过表达特异性判读标准仍有待大样本、前瞻性研究进一步验证。

　　检测突破：精准检测推动精准治疗

　　随着HER2靶向药物的快速发展，精准检测的重要性日益凸显，检测规范化与普及化正在加速推进。

　　检测规范化：2025年发布的《HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识》[1]对三种变异的检测方法、判读标准给出了明确推荐，为临床实践提供了权威指引。《共识》强调，初诊或疾病复发进展的NSCLC患者需检测HER2变异，推荐与其他常见驱动基因同时检测；如有足够的组织样本，可同步检测HER2过表达。检测样本应确保含有足够肿瘤细胞，且无明显坏死、黏液和炎症改变。

　　检测普及化：药物的可及性反推检测意识提升。瑞康曲妥珠单抗等ADC药物的医保覆盖，将进一步推动临床对HER-2检测的重视，让更多潜在获益患者被识别，形成“应检尽检、精准检测、精准用药”的良性循环。同时，“进展即检测”的理念也日益重要——在疾病进展时通过组织或液体活检明确耐药机制，可为后续精准治疗提供关键指导。

　　人群拓展：ADC药物在HER2过表达实体瘤中的疗效已获验证，为过表达/扩增人群带来希望。随着更多新型抗肿瘤治疗药物在HER2过表达/扩增晚期肺癌人群中的研究推进，未来有望惠及更广泛的患者群体，实现从“罕见靶点”到“精准治疗新阵地”的跨越。

　　结语

　　从“有靶难治”到“精准可选”，从“应检未检”到“精准识别”——HER2变异晚期肺癌的诊疗正在经历深刻变革。以瑞康曲妥珠单抗为代表的中国原研ADC，凭借卓越的疗效、可靠的安全性、出色的特殊人群数据以及医保覆盖的可及性优势，正在引领这一变革进程。

　　展望未来，随着检测规范的普及、治疗前移的探索、人群拓展的深入，相信更多HER2变异肺癌患者将获得精准、可及、高效的治疗，迎来长期生存的新希望。我们期待以瑞康曲妥珠单抗为代表的中国创新药，不仅在HER2突变领域持续深耕，更在HER2过表达/扩增人群中取得疗效突破，使更多中国患者从本土创新中切实获益。